2023年6月，陆军军医大学西南医院、中国医学科学院北京协和医学院、中科脂典、中科院遗传发育所等单位的相关研究人员在《Nature Metabolism》（IF: 20.8）上发表了题为“Daytime-restricted feeding enhances running endurance without prior exercise in mice”的研究论文，确定了一种有效的饮食方案，可以在不进行事先锻炼的情况下提高跑步耐力，并提供了受进食时间调节的肌肉昼夜生物学的多组学图谱。 亮点概述：

• 静息期限时进食（day/sleep time-restricted feeding , DRF）可在整个昼夜周期中提高小鼠的运动耐力，运动时长和距离几乎增加一倍。

• DRF可授时以线粒体氧化代谢为中心的网络的昼夜节律。

• Perilipin-5蛋白的肌肉特异性敲低在增强耐力、增强氧化生物能量和循环能量底物输出节律性方面与DRF效果相同。

研究背景 ：

骨骼肌对代谢健康和运动表现至关重要。肌肉组织的组成是异质的，包括慢肌纤维和快肌纤维，它们在收缩蛋白的表达、能量代谢类型以及对于ATP产生的能量代谢产物的偏好上存在差异。骨骼肌的结构和功能受到生物钟的调控。运动表现呈现出一个受生物钟控制的日节律，与肌肉和肝脏的代谢重编程密切相关。

进食时间强有力地重置外周组织的分子时钟和转录本，尤其是肝脏中，这个过程被称为饮食调整。有研究表明，通过限时进食（如斋月禁食）可能会提高耐力。然而，目前尚不清楚用餐时间如何塑造肌肉的昼夜节律，以及这如何影响运动表现。

为了探索进食时间如何调节运动能力，研究人员将小鼠分为自由进食、活跃期限时进食（night/wake time-restricted feeding , NRF）和静息期限时进食（day/sleep time-restricted feeding, DRF）三组。发现与自由进食和NRF相比，DRF可提高习惯性不运动和训练过的小鼠的跑步耐力，跑步时长和距离几乎增加了一倍。免疫荧光与酶活性分析显示，DRF引起的跑步耐力提高与肌纤维组成的变化有关，其显著增加了小鼠腓肠肌（GA）中快速收缩氧化代谢2A型肌纤维和氧化代谢纤维比例，降低了糖酵解肌纤维比例。进一步通过构建生物钟基因（如Per、Bmal1）的敲除小鼠模型，发现DRF通过骨骼肌生物钟增强运动耐力。

接着，研究人员运用转录组学、代谢组学、脂质组学、蛋白质组学的多组学方法探究了肌肉组织中昼夜节律的食物授时，用以探索进食时间调节运动耐力的机制基础。通过对骨骼肌与血清的昼夜多组学指纹图谱分析，筛选出了线粒体氧化代谢、脂肪酸代谢、氨基酸代谢等DRF驱动的昼夜节律代谢通路。

DRF可授时线粒体脂质代谢基因的昼夜节律

DRF食引起肌肉和血清中能量底物的昼夜振荡

研究人员随后重点探究了四个细胞核编码的调节脂质代谢的线粒体基因，即Plin5、Pdk4、Pdp2和Hmgcs2，用以获得DRF如何通过重编程肌肉昼夜节律来增强跑步耐力的机制细节，发现DRF以时钟依赖的方式影响肌肉Plin5节律。Perilipin-5（Plin5/OXPAT/MLDP）是连接肌肉脂滴和线粒体生物能量学的枢纽蛋白。研究人员发现Plin5敲低（KD）完全模拟了DRF的作用，表现出一致的运动耐力的提高、骨骼肌纤维成分的改变，明确DRF通过骨骼肌细胞Plin5增强跑步耐力。

最后，研究人员对KD和WT小鼠的肌肉和血清样本分别进行了RNA- seq和代谢组学分析，与预期一致，Plin5的敲低可模拟NRF，影响肌肉线粒体脂质代谢和循环能量底物的节律性。

肌细胞 Plin5 敲低模拟DRF，向肌肉线粒体脂质代谢和循环能量底物输出节律性

综上所述，该项研究揭示了生物钟调节在限时进食作用机制中的重要作用，DRF的饮食方案可以通过肌肉中的生物钟调节检查点来增强小鼠的跑步耐力。未来需要进一步的研究来阐明在DRF期间对运动耐力起作用的系统和组织调节因子，并通过缺乏生物钟调节的动物模型来确定它们对生物钟的依赖性。